Farmaci per la terapia del dolore e lista di trasparenza: il Consiglio di Stato stabilisce in via definitiva i principi applicabili
Il Consiglio di Stato risolve il contrasto giurisprudenziale con il TAR Roma sull'inserimento in lista di trasparenza dei farmaci per la terapia del dolore ribadendo il principio secondo cui la bioequivalenza di tali farmaci è sufficiente in forza di quanto dispone l’art. 7 comma 1 del d.l. n. 347 del 2001
Massima
Medicinale – farmaco per la terapia del dolore – inserimento in lista di trasparenza - sufficienza della bioequivalenza ai sensi dell'art. art. 7 comma 1 d.l. n. 347/2001 – esigenza di ulteriore approfondita istruttoria – non sussiste
Il Consiglio di Stato, dopo un serrato contrasto con il TAR Roma in merito ai criteri in base ai quali inserire in lista di trasparenza i farmaci per la terapia del dolore, pare aver stabilito le regole definitive in materia.
Nella sentenza odierna del 31 marzo 2025, infatti, il Giudice d'appello annulla (ancora una volta) la sentenza del TAR Roma e stabilisce in maniera inequivocabile che anche per i suddetti medicinali vale la regola che per il loro inserimento in lista di trasparenza è sufficiente la bioequivalenza ai sensi dell'art. 7 comma 1 del d.l. n. 347/2021.
A seguito dell'inserimento in lista di trasparenza di alcuni medicinali per la terapia del dolore, vengono proposti tre ricorsi che il TAR Roma accoglie, con una prima sentenza del 13 luglio 2023 e con due successive sentenze del 18 luglio 2023 (una delle quali, come detto in precedenza, commentata in questa rivista).
La tesi del TAR è che perché vi sia assoluta sovrapponibilità ai fini dell'inserimento, l'AIFA non deve limitarsi all'accertamento di bioequivalenza tra le associazioni fisse ed i rispettivi monocomponenti, ma deve effettuare un accertamento specifico che attesti un rapporto di effettiva equivalenza sull'efficacia terapeutica, premessa ineludibile per il successivo inserimento in lista di trasparenza. Occorre, in buona sostanza, una prova positiva del raggiungimento dell'equivalenza terapeutica.
Nel passaggio infatti da un oppiaceo originatore ad altro bioequivalente, ma anche in quello da bioequivalente ad altro bioequivalente, secondo accertati studi scientifici è possibile che vi sia un insufficiente sollievo dal dolore, oltre a possibili problematiche legate a crisi di astinenza o seri effetti collateriali.
Ciò che manca però, secondo il TAR, è proprio lo studio relativo alle suddette difficoltà di effettuare il cambio da un medicinale all'altro.
Il Consiglio di Stato annulla tutte le predette tre sentenze di primo grado, con due sentenze gemelle del 15 febbraio 2024 (una delle quali, come indicato in precedenza, commentata in questa rivista) ed una sentenza dell'11 marzo 2024 (anch'essa in commento), nelle quali è indicato che il criterio della bioequivalenza è corretto e sufficiente per l’inserimento di farmaci, anche quelli per la terapia del dolore, in lista di trasparenza. Afferma, di contro, che la verifica concreta dell’effettiva equivalenza terapeutica viene richiesta per l’associazione di principi attivi, ove la singola bioequivalenza tra i principi associati è ritenuta non sufficiente ai sensi della delibera n. 166 dell’AIFA.
Il TAR Roma però, nell'ambito di un successivo ricorso, prima con ordinanza di sospensione del 19 febbraio 2024, poi con la sentenza dell'11 settembre 2024 (entrambe in commento) alla luce delle intervenute pronunce del Consiglio di Stato, sviscera ancora di più la propria analisi e rileva che AIFA aveva ritenuto necessario, ai fini dell’inserimento in lista di trasparenza dei farmaci per la terapia del dolore, un approfondimento sulla questione della loro effettiva sovrapponibilità (riunioni del CTS del 6 novembre 2007, dell’11, 12 dicembre 2007 e del 6, 7 maggio 2008, richiamate negli atti istruttori) e tale approfondimento risulta effettuato, sia pure nei limiti sopra evidenziati, solo nel 2022 con riferimento a farmaci tra i quali non risulta quello oggetto di impugnazione.
Poste tali premesse il TAR conclude che ciò che maggiormente rileva in questa fattispecie e che distingue il caso di specie da quelli oggetto di sentenze di riforma da parte del Consiglio di Stato è la considerazione che il principio attivo del medicinale, quale principio attivo, non figura tra quelli espressamente considerati nell’istruttoria presupposta al parere della CTS. Ne consegue, secondo il Collegio che, contrariamente a quanto ritenuto dalla stessa Aifa nei pareri della CTS nel 2007 e del 2008 e che costituiscono il presupposto del parere reso nel 2022, con riferimento al farmaco in questione nessun approfondimento, ulteriore rispetto alla mera bioequivalenza, risulta essere stato effettuato ai fini dell’inserimento in lista di trasparenza.
Come detto, anche tale sentenza viene annullata dal Consiglio di Stato, che con la pronuncia odierna pare aver messo il punto finale al contrasto in atto.
La sentenza premette che i presupposti per l’applicazione dell'art. 7 comma 1 del d.l. n. 347/2001, convertito con modificazioni dalla l. n. 405/2001 sono: l’identità dei principi attivi, della forma farmaceutica, della via di somministrazione, della modalità di rilascio, del numero di unità posologiche e di dosi unitarie, che la giurisprudenza amministrativa ha considerato espressione del concetto di “equivalenza terapeutica” dei medicinali.
Ne discende che, come confermato anche nella determina dell'AIFA n. 166/2021, i medicinali autorizzati sono legittimamente inseriti nella lista di trasparenza quando rispondono ai requisiti di cui all’art. 7 comma 1 del d.l. n. 347/2001, ovvero quando hanno la stessa equivalenza terapeutica.
Quanto alle tesi del TAR relative al fatto che l'approfondimento sulla questione dell'effettiva sovrapponibilità dei farmaci per la terapia del dolore, avviato con i verbali della CTS nel 2007 e 2008 è stato concluso nel 2022 ma non in riferimento al medicinale in questione, il Consiglio di Stato nell'odierna sentenza di annullamento rileva che in realtà la quaestio è la medesima già affrontata e decisa definitivamente nel merito dalle proprie tre pronunce del 15/2/2024 e dell'11/3/24, nelle quali si legge che:“La giurisprudenza di questa Sezione è costante nel ritenere che il giudizio di bioequivalenza, che, sulla base delle disposizioni di principio stabilite dalle linee guida EMA, ricorre quando due medicinali, contenenti lo stesso principio attivo e forma farmaceutica, sono farmaceuticamente equivalenti e la loro biodisponibilità (velocità ed entità), dopo la somministrazione nella stessa dose molare, misurata come rapporto dell’andamento temporale della concentrazione plasmatica di sostanza attiva tra generico e reference, rientra nei limiti predefiniti accettabili all’interno del range 80%125%, ritenuto universalmente compatibile con l’equivalenza terapeutica, è sufficiente a giustificare l’inserimento nella lista di trasparenza … La verifica dell’effettiva equivalenza terapeutica, per contro, viene richiesta per l’associazione di principi attivi, ove la singola bioequivalenza tra i principi associati è ritenuta non sufficiente, in virtù di quanto al riguardo specificamente previsto dalla delibera Aifa 166 del 10 febbraio 2021 … Quest’ultima delibera espressamente ribadisce, all’art. 1, comma 1, che sono inseriti nella lista di trasparenza i medicinali di cui all’art. 7, comma 1, del d.l. n. 347 del 2001. L’Allegato 1 alla delibera, dopo avere ribadito la regola generale sopra rammentata, prevede, all’art. 3, un procedimento di valutazione della sostituibilità in casi specifici: “qualora sia opportuno un approfondimento sulla effettiva sostituibilità dei medicinali fini dell’inserimento nelle liste di trasparenza, viene consultata la Commissione tecnica scientifica (CTS)”. … Nel caso di specie, vi è stato l’interpello della CTS, la quale ha fornito una valutazione positiva sulla base sia delle caratteristiche dei medicinali (che rientrano non nella sezione A, ma in quella D della Tabella medicinali allegata al d.P.R. n. 309 del 1990) sia della pregressa esperienza regionale … Proprio l’esperienza maturata nel tempo anche in campo regionale e l’assenza di controindicazioni specifiche emerse nell’uso prolungato dei farmaci generici (non rilevate dalla CTS) concorrono a giustificare il cambio di orientamento rispetto al parere del 2007, che di certo non può considerarsi stabilmente vincolante per le successive determinazioni dell’Aifa basate anche su rinnovate ed aggiornate valutazioni della medesima CTS. … Né la rinnovata valutazione della CTS del 2022, posta a fondamento del provvedimento impugnato ed espressione di elevata discrezionalità tecnica, può essere tacciata di manifesta irragionevolezza”.
Ancora più specificamente, per quanto concerne i verbali della CTS del 2007 e del 2022, l'odierna sentenza del Consiglio di Stato afferma che:
in primo luogo con la legge n. 38/2010 è stato introdotto un quadro organico di principi e disposizioni normative dirette a garantire un’assistenza qualificata appropriata in ambito palliativo e della terapia del dolore, sicché il verbale del 2022 è perfettamente in linea con l’evoluzione legislativa intervenuta nella materia;
in secondo luogo il farmaco oggetto del contenzioso, pur avendo i requisiti di cui all’art. 7 comma 1 del d.l. n.347/2001, alla data del parere del 2007 della CTS era ancora coperto dal brevetto, quindi non ne poteva esserne disposto un immediato inserimento in Lista di trasparenza.
La sentenza del Consiglio di Stato, probabilmente impedendo ogni ulteriore possibilità di contrasto per il futuro, si conclude indicando che il TAR avrebbe dovuto valorizzare come la bioequivalenza sia sufficiente, in forza di quanto dispone l’art. 7 comma 1 del d.l. n. 347 del 2001.
Avv. Tommaso di Gioia
Patrocinante dinnanzi alle Magistrature Superiori, già docente nel Corso di Alta Formazione in Diritto Sanitario dell'Università di Bari, componente del Comitato degli Esperti della Scuola di Aggiornamento e della Scuola di Formazione Forense dell'Ordine degli Avvocati di Bari
Diritto del Farmaco
Commento
Consiglio di Stato/sentenza del 31 marzo 2025
Farmaci per la terapia del dolore e lista di trasparenza: il Consiglio di Stato stabilisce in via definitiva i principi applicabili
Il Consiglio di Stato risolve il contrasto giurisprudenziale con il TAR Roma sull'inserimento in lista di trasparenza dei farmaci per la terapia del dolore ribadendo il principio secondo cui la bioequivalenza di tali farmaci è sufficiente in forza di quanto dispone l’art. 7 comma 1 del d.l. n. 347 del 2001
Massima
Medicinale – farmaco per la terapia del dolore – inserimento in lista di trasparenza - sufficienza della bioequivalenza ai sensi dell'art. art. 7 comma 1 d.l. n. 347/2001 – esigenza di ulteriore approfondita istruttoria – non sussiste
Il Consiglio di Stato, dopo un serrato contrasto con il TAR Roma in merito ai criteri in base ai quali inserire in lista di trasparenza i farmaci per la terapia del dolore, pare aver stabilito le regole definitive in materia.
Nella sentenza odierna del 31 marzo 2025, infatti, il Giudice d'appello annulla (ancora una volta) la sentenza del TAR Roma e stabilisce in maniera inequivocabile che anche per i suddetti medicinali vale la regola che per il loro inserimento in lista di trasparenza è sufficiente la bioequivalenza ai sensi dell'art. 7 comma 1 del d.l. n. 347/2021.
Per apprezzare l'interessante contrapporsi delle avverse tesi, però, è necessario ripercorrere i passi del confronto giurisprudenziale, di cui la rivista ha dato ampio riscontro (vedasi la sentenza del TAR Roma del 18 luglio 2023, la sentenza del Consiglio di Stato del 15 febbraio 2024, l'ordinanza del TAR Roma del 19 febbraio 2024, la sentenza del Consiglio di Stato dell'11 marzo 2024, la sentenza del TAR Roma dell'11 settembre 2024).
A seguito dell'inserimento in lista di trasparenza di alcuni medicinali per la terapia del dolore, vengono proposti tre ricorsi che il TAR Roma accoglie, con una prima sentenza del 13 luglio 2023 e con due successive sentenze del 18 luglio 2023 (una delle quali, come detto in precedenza, commentata in questa rivista).
La tesi del TAR è che perché vi sia assoluta sovrapponibilità ai fini dell'inserimento, l'AIFA non deve limitarsi all'accertamento di bioequivalenza tra le associazioni fisse ed i rispettivi monocomponenti, ma deve effettuare un accertamento specifico che attesti un rapporto di effettiva equivalenza sull'efficacia terapeutica, premessa ineludibile per il successivo inserimento in lista di trasparenza. Occorre, in buona sostanza, una prova positiva del raggiungimento dell'equivalenza terapeutica.
Nel passaggio infatti da un oppiaceo originatore ad altro bioequivalente, ma anche in quello da bioequivalente ad altro bioequivalente, secondo accertati studi scientifici è possibile che vi sia un insufficiente sollievo dal dolore, oltre a possibili problematiche legate a crisi di astinenza o seri effetti collateriali.
Ciò che manca però, secondo il TAR, è proprio lo studio relativo alle suddette difficoltà di effettuare il cambio da un medicinale all'altro.
Il Consiglio di Stato annulla tutte le predette tre sentenze di primo grado, con due sentenze gemelle del 15 febbraio 2024 (una delle quali, come indicato in precedenza, commentata in questa rivista) ed una sentenza dell'11 marzo 2024 (anch'essa in commento), nelle quali è indicato che il criterio della bioequivalenza è corretto e sufficiente per l’inserimento di farmaci, anche quelli per la terapia del dolore, in lista di trasparenza. Afferma, di contro, che la verifica concreta dell’effettiva equivalenza terapeutica viene richiesta per l’associazione di principi attivi, ove la singola bioequivalenza tra i principi associati è ritenuta non sufficiente ai sensi della delibera n. 166 dell’AIFA.
Il TAR Roma però, nell'ambito di un successivo ricorso, prima con ordinanza di sospensione del 19 febbraio 2024, poi con la sentenza dell'11 settembre 2024 (entrambe in commento) alla luce delle intervenute pronunce del Consiglio di Stato, sviscera ancora di più la propria analisi e rileva che AIFA aveva ritenuto necessario, ai fini dell’inserimento in lista di trasparenza dei farmaci per la terapia del dolore, un approfondimento sulla questione della loro effettiva sovrapponibilità (riunioni del CTS del 6 novembre 2007, dell’11, 12 dicembre 2007 e del 6, 7 maggio 2008, richiamate negli atti istruttori) e tale approfondimento risulta effettuato, sia pure nei limiti sopra evidenziati, solo nel 2022 con riferimento a farmaci tra i quali non risulta quello oggetto di impugnazione.
Poste tali premesse il TAR conclude che ciò che maggiormente rileva in questa fattispecie e che distingue il caso di specie da quelli oggetto di sentenze di riforma da parte del Consiglio di Stato è la considerazione che il principio attivo del medicinale, quale principio attivo, non figura tra quelli espressamente considerati nell’istruttoria presupposta al parere della CTS. Ne consegue, secondo il Collegio che, contrariamente a quanto ritenuto dalla stessa Aifa nei pareri della CTS nel 2007 e del 2008 e che costituiscono il presupposto del parere reso nel 2022, con riferimento al farmaco in questione nessun approfondimento, ulteriore rispetto alla mera bioequivalenza, risulta essere stato effettuato ai fini dell’inserimento in lista di trasparenza.
Come detto, anche tale sentenza viene annullata dal Consiglio di Stato, che con la pronuncia odierna pare aver messo il punto finale al contrasto in atto.
La sentenza premette che i presupposti per l’applicazione dell'art. 7 comma 1 del d.l. n. 347/2001, convertito con modificazioni dalla l. n. 405/2001 sono: l’identità dei principi attivi, della forma farmaceutica, della via di somministrazione, della modalità di rilascio, del numero di unità posologiche e di dosi unitarie, che la giurisprudenza amministrativa ha considerato espressione del concetto di “equivalenza terapeutica” dei medicinali.
Ne discende che, come confermato anche nella determina dell'AIFA n. 166/2021, i medicinali autorizzati sono legittimamente inseriti nella lista di trasparenza quando rispondono ai requisiti di cui all’art. 7 comma 1 del d.l. n. 347/2001, ovvero quando hanno la stessa equivalenza terapeutica.
Quanto alle tesi del TAR relative al fatto che l'approfondimento sulla questione dell'effettiva sovrapponibilità dei farmaci per la terapia del dolore, avviato con i verbali della CTS nel 2007 e 2008 è stato concluso nel 2022 ma non in riferimento al medicinale in questione, il Consiglio di Stato nell'odierna sentenza di annullamento rileva che in realtà la quaestio è la medesima già affrontata e decisa definitivamente nel merito dalle proprie tre pronunce del 15/2/2024 e dell'11/3/24, nelle quali si legge che:“La giurisprudenza di questa Sezione è costante nel ritenere che il giudizio di bioequivalenza, che, sulla base delle disposizioni di principio stabilite dalle linee guida EMA, ricorre quando due medicinali, contenenti lo stesso principio attivo e forma farmaceutica, sono farmaceuticamente equivalenti e la loro biodisponibilità (velocità ed entità), dopo la somministrazione nella stessa dose molare, misurata come rapporto dell’andamento temporale della concentrazione plasmatica di sostanza attiva tra generico e reference, rientra nei limiti predefiniti accettabili all’interno del range 80%125%, ritenuto universalmente compatibile con l’equivalenza terapeutica, è sufficiente a giustificare l’inserimento nella lista di trasparenza … La verifica dell’effettiva equivalenza terapeutica, per contro, viene richiesta per l’associazione di principi attivi, ove la singola bioequivalenza tra i principi associati è ritenuta non sufficiente, in virtù di quanto al riguardo specificamente previsto dalla delibera Aifa 166 del 10 febbraio 2021 … Quest’ultima delibera espressamente ribadisce, all’art. 1, comma 1, che sono inseriti nella lista di trasparenza i medicinali di cui all’art. 7, comma 1, del d.l. n. 347 del 2001. L’Allegato 1 alla delibera, dopo avere ribadito la regola generale sopra rammentata, prevede, all’art. 3, un procedimento di valutazione della sostituibilità in casi specifici: “qualora sia opportuno un approfondimento sulla effettiva sostituibilità dei medicinali fini dell’inserimento nelle liste di trasparenza, viene consultata la Commissione tecnica scientifica (CTS)”. … Nel caso di specie, vi è stato l’interpello della CTS, la quale ha fornito una valutazione positiva sulla base sia delle caratteristiche dei medicinali (che rientrano non nella sezione A, ma in quella D della Tabella medicinali allegata al d.P.R. n. 309 del 1990) sia della pregressa esperienza regionale … Proprio l’esperienza maturata nel tempo anche in campo regionale e l’assenza di controindicazioni specifiche emerse nell’uso prolungato dei farmaci generici (non rilevate dalla CTS) concorrono a giustificare il cambio di orientamento rispetto al parere del 2007, che di certo non può considerarsi stabilmente vincolante per le successive determinazioni dell’Aifa basate anche su rinnovate ed aggiornate valutazioni della medesima CTS. … Né la rinnovata valutazione della CTS del 2022, posta a fondamento del provvedimento impugnato ed espressione di elevata discrezionalità tecnica, può essere tacciata di manifesta irragionevolezza”.
Ancora più specificamente, per quanto concerne i verbali della CTS del 2007 e del 2022, l'odierna sentenza del Consiglio di Stato afferma che:
in primo luogo con la legge n. 38/2010 è stato introdotto un quadro organico di principi e disposizioni normative dirette a garantire un’assistenza qualificata appropriata in ambito palliativo e della terapia del dolore, sicché il verbale del 2022 è perfettamente in linea con l’evoluzione legislativa intervenuta nella materia;
in secondo luogo il farmaco oggetto del contenzioso, pur avendo i requisiti di cui all’art. 7 comma 1 del d.l. n.347/2001, alla data del parere del 2007 della CTS era ancora coperto dal brevetto, quindi non ne poteva esserne disposto un immediato inserimento in Lista di trasparenza.
La sentenza del Consiglio di Stato, probabilmente impedendo ogni ulteriore possibilità di contrasto per il futuro, si conclude indicando che il TAR avrebbe dovuto valorizzare come la bioequivalenza sia sufficiente, in forza di quanto dispone l’art. 7 comma 1 del d.l. n. 347 del 2001.
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